Желтуха

Интенсивность желтухи зависит от кровоснабжения органа или ткани. Вначале обнаруживается желтое окрашивание склер, несколько позднее - кожных покровов. Накапливаясь в коже и слизистой, билирубин в сочетании с другими пигментами прокрашивает их в светло-желтый цвет с красноватым оттенком. В дальнейшем происходит окисление билирубина в биливердин, и желтуха приобретает зеленоватый оттенок. При длительном существовании желтухи кожные покровы приобретают черновато-бронзовую окраску. Таким образом, осмотр больного позволяет решить вопрос о длительности желтухи, что имеет большое дифференциально-диагностическое значение.

Физиология билирубинового обмена

Для того чтобы классифицировать различные формы желтухи, необходимо знать основные данные физиологии билирубина.

Эритроциты разрушаются в ретикуло-эндотелиальной системе селезенки, печени. При этом гемоглобин расщепляется на глобин, железосодержащий гемосидерин и не содержащий железа гематоидин. Глобин распадается на аминокислоты и снова идет на построение белков организма. Железо подвергается окислению и снова используется организмом в виде ферритина. Гематоидин (порфириновое кольцо) превращается через стадию биливердина в билирубин. Свободный билирубин захватывается плазмой крови. Он совершенно не растворим в воде и соединяется с белками плазмы. В этом состоянии он задерживается печенью, где под влиянием фермента глюкуронилтрансферазы переходит в билирубин - глюкуроновую кислоту. В отличие от свободного билирубина, эта кислота растворима в воде. Таким образом в печени образуется прямой билирубин, который растворим в воде и в дальнейшем выделяется с желчью в кишечник. В кишечнике часть прямого билирубина превращается в уробилиноген, который, реабсорбируясь, частично возвращается в печень, а частично выделяется с мочой в виде уробилина (около 4 мг в сутки). Другая часть прямого билирубина, попавшего в кишечник, под действием кишечной флоры, превращается в стеркобилин, который выделяется с калом (60-80 мг в сутки).

Повышение в крови уровня непрямого билирубина может быть следствием повышенного гемолиза, при снижении способности гепатоцитов захватывать билирубин из плазмы крови, обусловленного недостаточностью трансферазной активности клеток печени (синдромы Жильбера и Криглера - Найара - наследственная недостаточность глюкуронилтрансферазы). Повышение в крови уровня прямого билирубина, как правило, обусловлено нарушением оттока желчи по внепеченочным желчным протокам (подпеченочная или механическая желтуха) или холангиолам (внутрипечечный холестаз).

Классификация желтух

Различают три основных вида желтух:
1. Гемолитическая желтуха (надпеченочная).
2. Паренхиматозная желтуха (печеночная).
3. Обтурационная (механическая, подпеченочная желтуха).

Гемолитические желтухи.

Рассмотрим механизмы развития гемолитической желтухи. Для этого необходимо кратко вспомнить определение гемолиза и его механизмы. Гемолизом называется усиленное разрушение эритроцитов. В норме эритроциты циркулируют в крови в течение 120 дней. При гемолитических состояниях продолжительность жизни эритроцитов значительно укорачивается, иногда до нескольких часов.

Гемолиз бывает внутрисосудистым, когда эритроциты лизируются в крови, и внесосудистым - эритроциты подвергаются деструкции и перевариваются системой макрофагов. Внутрисосудистый гемолиз встречается относительно редко. Он может возникнуть вследствие механического разрушения эритроцитов при травмировании в малых кровеносных сосудах (маршевая гемоглобинурия), турбулентном кровяном потоке (дисфункция протезированных клапанов сердца), при прохождении через депозиты фибрина в артериолах (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром, ДВС-синдром), в результате несовместимости эритроцитов по системе АВ0, резус или какой-либо другой системе (острая посттрансфузионная реакция), под влиянием комплемента (пароксизмальная ночная гемоглобинурия, пароксизмальная холодовая гемоглобинурия), вследствие прямого токсического воздействия (яд змеи кобры, инфекции), при тепловом ударе.

Внесосудистый гемолиз осуществляется преимущественно в селезенке и печени. Селезенка способна захватывать и разрушать малоизмененные эритроциты, печень различает лишь эритроциты с большими нарушениями, однако поскольку ток крови к печени примерно в 7 раз больше, чем к селезенке, печень может играть существенную роль в гемолизе.

Удаление эритроцитов из крови макрофагами происходит в основном двумя путями. Первый механизм связан с распознаванием макрофагами эритроцитов, покрытых IgG-АТ и С3, к которым на поверхности макрофагов имеются специфические рецепторы - иммуногемолитические анемии. Фагоцитоз эритроцитов сопровождается усиленной клеточной пролиферацией в селезенке (и в меньшей степени печени) с гиперплазией органа, увеличением тока крови в нем, повышением его функциональной активности.

Второй механизм обусловлен изменениями физических свойств эритроцитов, снижением их пластичности - способности изменять свою форму при прохождении через узкую фильтрационную сеть селезенки. Нарушение пластичности отмечается при мембранных дефектах эритроцитов (наследственный микросфероцитоз), изменении липидного состава мембран (при циррозе печени), аномалиях гемоглобина, ведущих к повышению вязкости внутриклеточной среды эритроцита (серповидно-клеточная анемия), наличии включений в цитоплазме эритроцитов (бета-талассемия, альфа-талассемия), преципитированного гемоглобина в виде телец Гейнца (дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы). Накопление эритроцитов в селезеночной пульпе, независимо от его механизма, вызывает дальнейшую редукцию эритроцитарной поверхности - процесс "кондиционирования", что еще больше ухудшает условия продвижения клеток через синусы селезенки, приводит к необратимой задержке и деструкции эритроцитов путем их фрагментации и фагоцитоза макрофагами.

Наиболее важным признаком в начальной диагностике гемолиза является увеличение числа ретикулоцитов. Ретикулоцитоз отражает активацию костномозговой продукции эритроцитов в ответ на их разрушение на периферии. Кроме того, ускоренный выброс из костного мозга недозрелых эритроцитов, содержащих РНК, обуславливает феномен полихроматофилии эритроцитов в фиксированных окрашенных азур-эозином мазках крови.

При гемолитической желтухе кожный покров приобретает лимонно-желтую умеренно выраженную окраску, кожного зуда нет. Уровень непрямого билирубина в сыворотке крови при гемолизе повышен. Уровень его повышения зависит от активности гемолиза и способности гепатоцитов к образованию прямого билирубина и его экскреции. Уровень прямого билирубина (связанного) в сыворотке крови нормальный и билирубинурия отсутствует, так как через неповрежденный почечный фильтр проходит только прямой билирубин. В моче и кале содержится увеличенное количество уробилина и стеркобилина, следовательно, моча и кал будут иметь темную окраску. В анализах крови отмечают умеренно выраженную анемию, ретикулоцитоз, несколько увеличенную СОЭ. Печеночные пробы, холестерин крови в пределах нормы. Уровень сывороточного железа крови повышен.

Таким образом, повышенный гемолиз независимо от его этиологии всегда приводит к характерной клинической триаде:
• — Анемия
• — Желтуха с лимонным оттенком
• — Спленомегалия

Паренхиматозная желтуха

В норме прямой билирубин выделяется в желчный капилляр и далее по билиарному дереву поступает в двенадцатиперстную кишку. Этот путь транспорта может нарушаться на внутриклеточном участке. Таким образом, при паренхиматозной желтухе страдает сама печеночная клетка. Этот вид желтухи возникает, например, при вирусных гепатитах. Вирус гепатита А обладает прямым повреждающим действием на клетки печени. Иммунная реакция в ответ на попадание вируса обычно адекватна, что и обусловливает редкость тяжелых форм заболевания и отсутствие перехода в хронический гепатит. Вирус гепатита В не обладает прямым цитопатогенным действием, но инкорпорирование вирусов или их частиц в мембраны печеночных клеток вызывает развитие клеточной цитотоксической реакции, направленной против клеточной оболочки, которая может приводить к некрозу печеночных клеток. Полный зрелый вирус гепатита В имеет 3 антигенные системы. В наружной оболочке вируса содержится поверхностный антиген (HbsAg), во внутренней оболочке - 2 антигена, HbеAg локализуется в цитоплазме гепатоцита, но не проникает в ядро, HbcAg (от латинского соr - сердцевина, ядро) проникает в ядро гепатоцита. Последний никогда не обнаруживается в крови, где можно выявить лишь антитела к нему. HbsAg способен образовывать иммунные комплексы, которые могут циркулировать в крови (ЦИКи). Именно наличие циркулирующих иммунных комплексов при хроническом гепатите обусловливает наличие целого ряда системных проявлений. Кроме вирусных гепатитов, печеночные клетки поражаются и при гепатитах другой этиологии (острые токсические, лекарственные гепатиты, алкогольные гепатиты), при желтушном лептоспирозе, при паразитарных поражениях печени (эхинококк, лямблии), при бактериальном поражении печени (бледная спирохета).

При паренхиматозной желтухе кожные покровы имеют шафраново-желтый с рубиновым оттенком цвет. Кожный зуд выражен незначительно. Спустя 3-4 недели окраска кожного покрова приобретает желтовато-зеленый оттенок вследствие накопления в тканях биливердина. В патогенезе данной формы желтухи ведущим моментом является нарушение обменных и трофических процессов в пораженных гепатоцитах, что приводит к отеку клеток и нарушению нормальной проницаемости их мембран. Увеличиваясь в размере, воспаленные гепатоциты пережимают мельчайшие межклеточные ходы, вызывая застой желчи – так называемый первичный холестаз, в результате чего задерживается выведение связанного билирубина, который подвергается обратному всасыванию в кровь, приводя к гипербилирубинемии. Параллельно появляется и резко возрастает прямой билирубин в моче, которая приобретает цвет «крепко заваренного чая». Стеркобилин в кале на высоте желтухи отсутствует – кал обесцвечен. В дальнейшем в связи с повреждением паренхимы печени интенсивность коньюгации свободного билирубина снижается, поэтому в крови может несколько увеличиваться и свободный, непрямой билирубин. При паренхиматозной желтухе наблюдается увеличение СОЭ, нормальное содержание холестерина. Уровень железа сыворотки крови в норме или несколько повышен, концентрация протромбина снижена. Повышен уровень трансаминаз, щелочной фосфатазы. Важной отличительной особенностью печеночной желтухи является значительное повышение уровня фруктозобисфосфат-альдолазы крови (до 10-12ЕД), а при обтурационной желтухе этот показатель повышен незначительно.

Обтурационная (механическая) желтуха.

Обтурационная желтуха развивается в результате частичной или полной непроходимости желчевыводящих путей с нарушением пассажа желчи в кишечник. Желчь не поступает в желудочно-кишечный тракт, следовательно, не происходит нормального всасывания и переваривания.

Обтурация обусловлена:
• — холедохолитиазом
• — опухолью головки поджелудочной железы и желчевыводящих путей
• — рубцовой стриктурой протоков
• — стенозом большого сосочка двенадцатиперстной кишки

При обтурационной желтухе кожный покров приобретает желтовато-зеленую окраску, а при обтурирующих желчевыводящие пути опухолях – землистый оттенок. В случае длительного существования обтурационной желтухи кожный покров приобретает черновато-бронзовую окраску.

При опухоли наблюдается ахолия, холемия. При закупорке камнем присоединяется инфекция (холангит), что отягощает течение обтурационной желтухи. Наблюдается синдром Шарко или, другое название триада Шарко: желтуха, сопровождающаяся увеличением печени, боли, лихорадка. Это острое состояние, связанное с закупоркой. Застой желчи, закупорка и инфекция являются ведущими моментами. В тяжелых случаях может развиться сепсис, при котором появится пентада Рейнольда: триада Шарко + гипотония и спутанное сознание. Таким образом, речь идет о билиарном септическом шоке. Чаще всего камни вентильные. В крови лейкоцитоз, ускорение СОЭ, сдвиг формулы влево, анемия. В моче - желчные пигменты, она приобретает темную окраску цвета пива. Кал не окрашен, но при вентильном камне кал то окрашен, то нет. В биохимическом анализе крови концентрация прямого и непрямого билирубина резко повышена, щелочная фосфатаза не увеличена. Паренхиматозных поражений нет. Будут гнойная инфекция и синдром холестаза.

При закупорке опухолью клиника будет скудная, отмечается симптом Курвуазье - увеличенный, безболезненный желчный пузырь. Этот симптом связан с закупоркой дистальных отделов желчных путей. Этот симптом встречается при раке головки поджелудочной железы. Однако, если опухоль высокой локализации (рак желчного пузыря, пузырного протока), то симптома Курвуазье не будет. При высокой локализации опухоли будет синдром блокады доли печени: длительное время обтурационная желтуха, а билирубинемия не более 170 (норма 17-20). Происходит закупорка одного из печеночных протоков (правого или левого). Если рак головки поджелудочной железы, то билирубинемия достигает 300-400-500 Ед. В клиническом анализе крови при опухоли может быть незначительное увеличение СОЭ. Повышен прямой билирубин. Щелочная фосфатаза и пировиноградная фосфатаза не изменены.

Дифференциальная диагностика желтухи

Показатели	Паренхиматозная	Механическая	Гемолитическая
Анамнез	Контакт с токсическими веществами, злоупотребление алкоголем, контакт с больными желтухой, инфекционными заболеваниями (мононуклеоз).	Приступы болей в правом подреберье, нередко сопровождающиеся желтухой, операции на желчных путях, резкое падение веса.	Появление желтухи в детском возрасте, подобные заболевания у родственников, усиление желтухи после пребывания на холоде.
Окраска кожи	Оранжевая, желтая	Зеленый оттенок желтухи, желто-серый	Бледно-желтая с лимонным оттенком
Интенсивность желтухи	Умеренно выраженная	От умеренно выраженной до резкой	Небольшая
Кожный зуд	Неустойчивый	Устойчивый	Отсутствует
Тяжесть в области печени	Часто в ранней стадии болезни	Редко, исключая острый холецистит	Нет
Размер печени	Увеличены, нормальны, уменьшены	Увеличены	Нормальный, могут быть умеренно увеличены
Боли в области печени	Редко	Часто	Нет
Размеры селезенки	Часто увеличена	Обычно не увеличена	Увеличена
Цвет мочи	Темный (наличие связанного билирубина)	Темный (наличие связанного билирубина)	Нормальный. Может быть при высокой уробилирубинурии
Содержание уробилина в моче	Может отсутствовать короткий период, в дальнейшем чрезмерно или умеренно повышен	Отсутствует при полной закупорке	Резко повышен
Цвет кала	Бледный (снижен стеркобилин, повышено количество жира)	Бледный (нет стеркобилина, повышено количество жира)	Нормальный или темный (повышено содержание стеркобилина)
Функциональные пробы печени	Повышено содержание связанного и свободного билирубина. Активность щелочной фосфатазы иногда повышена, повышение активности трансаминаз. Осадочные пробы положительны. Повышен коэффициент "железо/медь" сыворотки.	Высокое содержание связанного билирубина в крови. Повышение активности щелочной фосфатазы. Положительная проба Иргля, осадочные пробы отрицательные	Повышенное содержание свободного билирубина в крови, осадочные пробы отрицательные, активность щелочной фосфатазы не изменена.
Специальные тесты	Биопсия печени, лапароскопия. Радиоизотопное исследование с бенгальским розовым или коллоидным золотом, бромсульфалеиновая проба.	Рентгенологическое исследование желудочно-кишечного тракта и желчных путей. Лапароскопия. Биопсия печени. Чрезкожная внутрипеченочная холангиография. Сканирование печени. Гепатография. Определение скрытой крови в кале, ферментов-диастаза крови и мочи (амилаза).	Реакция Кумбса. Определение резистентности эритроцитов. Выявление тепловых и холодовых антител в сыворотке. Определение гаптоглобина. Электрофорен гемоглобина.